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23 Jul 2025
University of Minnesota Medical Schoolが主導する研究チームは、あるがんシグナル伝達経路が、網膜および脳血管において、これまで認識されていなかった役割を発見した。
この研究結果は、最近Science Signaling誌に掲載された。
血液－中枢神経系関門は、栄養素、ホルモン、代謝老廃物の輸送を調節し、網膜や脳の腫脹を防ぐことで、血流と中枢神経系の間の保護的な境界として機能している。
この機構の主要な媒介因子のひとつが、Norrin/Frizzled4シグナル伝達経路である。
これまで、この経路と腫瘍を抑制するMDM2–p53軸との関連は認識されていなかった。
「今回の発見は、中枢神経系の血管におけるp53ストレス応答経路とNorrinシグナル伝達との間に、予期せぬ関連があることを明らかにした」と、University of Minnesota Medical Schoolの准教授Harald Junge, PhDは述べた。
「これは、MDM2を標的としp53の存在量を増加させるがん治療に影響を与える。こうした治療はバリア機能に影響を及ぼし、血液と中枢神経系間の輸送障害、神経炎症、腫脹を引き起こす可能性があるため、十分考慮することが重要である」
本研究により、がん抑制因子として知られるタンパク質p53が、NCAPHという別のタンパク質の発現量を低下させることで、血管内におけるNorrin/Frizzled4シグナル伝達系の活性を低下させることが明らかとなった。
これらの知見は、MDM2阻害薬などのp53濃度を上昇させる薬剤が、脳および眼の血液脳関門や血液網膜関門を誤って損傷する可能性があることを示唆している。
本研究はまた、NCAPHが網膜の血管新生に影響を及ぼす稀な遺伝性眼疾患である家族性滲出性硝子体網膜症（familial exudative vitreoretinopathy：FEVR）に関連する新たな候補遺伝子であることを強調している。
血管バリア機能の調節においてp53が重要な役割を果たしていることから、現在がん治療を対象に臨床試験が行われているMDM2阻害薬が、血液網膜関門または血液脳関門に悪影響を及ぼす可能性について評価することが重要である。
今回の知見は、NCAPHが内皮細胞においてp53の下流エフェクターとして、またFEVRのような血管障害に関与する潜在的な疾患遺伝子としての役割を果たす可能性について、さらなる研究の必要性を示唆している。
本研究は、National Eye InstituteおよびNational Institutes of Health（NIH）の助成［R01EY024261、R01EY033316、1R21DA056728-01A1］を受けて実施された。
（2025年7月11日公開）
