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20 Feb 2025
脂肪量と肥満に関連するタンパク質であるFTO（fat mass and obesity-associated protein）の高値は、腫瘍の増殖と免疫療法に対する抵抗性の増加に関連している。
最近、PNAS誌に発表された研究で、University of Chicago Medicineの研究者らは、ビタミンEコハク酸（VES）が、FTOの分解を促進することで腫瘍の増殖を抑制する効果的な成分であることを明らかにした。
エピジェネティクスとエピトランスクリプトミクスは、遺伝子の塩基配列を変えることなく遺伝子発現を修飾する上で重要な役割を果たしている。
N6-メチルアデノシン（m6A）はそのようなメカニズムのひとつで、RNA上のアデノシンのN6位にメチル基が付加される。
これらのメチル基の付加はRNAの安定性を高めるが、FTOのような酵素によってメチル基が除去されると腫瘍の発生を促進する。
FTOは最初に同定されたm6A脱メチル化酵素であり、さまざまながんにおいて発現が亢進していることが示されている。
University of ChicagoのSection of Dermatologyに所属するYu-Ying He医学博士が率いる研究チームは、FTOを分解できる候補物質を同定する研究を行った。
FTOは、RNA修飾における役割が完全に理解される以前から、肥満の分野で注目されていた。
「2019年に発表された先行研究では、皮膚がんの一種であるメラノーマにおいてFTO値の上昇が観察された。我々は、紫外線やヒ素への曝露などの環境因子がFTO値を上昇させ、メラノーマや他のがんにおけるRNA修飾の低下につながることを特定した」とYu-Ying He氏は述べた。
いくつかの低分子FTO阻害剤が特定されているが、毒性プロファイルが未知または望ましくないため、臨床的有用性は限られていた。
University of ChicagoのJohn T. Wilson Distinguished Service Professor（化学）であり、エピジェネティクスとエピトランスクリプトミクス分野のパイオニアであるChuan He博士との共同研究により、Yu-Ying He博士の研究チームは複数の化合物をスクリーニングし、VESがFTOの分解成分となることを発見した。
「他の小さな阻害剤とは異なり、VESは安全性が十分に確認されており、栄養補助食品として広く利用されている」とYu-Ying He氏は述べている。
研究チームは、分子ドッキングツールを用いて、VESがFTOと効果的に結合し、その分解を引き起こすことを確認したが、他のビタミンやビタミンE誘導体では同様の効果は見られなかった。
ほとんどのタンパク質の分解はE3ユビキチンリガーゼによって媒介されるため、研究チームはさらに調査を進め、VESが媒介するFTO分解に関与するE3ユビキチンリガーゼとしてDTX2を同定した。
「ビタミンEコハク酸は、FTOに結合するコハク酸とE3リガーゼであるDTX2に結合するビタミンEの2つの部分から構成されている。この二重の相互作用によって、DTX2とFTOが結合し、FTOの分解が促進され、本質的に分子接着剤のように作用する」とYu-Ying He氏は述べた。
VESがどのように腫瘍形成を抑制し、免疫療法に対する腫瘍の感受性を高めるかを調べるため、研究者らは実験を行い、最終的にVESが腫瘍内因性のFTO抑制を介してT細胞を媒介した細胞毒性を高めることを実証した。
「安全性が確認され、広く使用されている栄養補助食品であるVESは、免疫療法に抵抗性があり、FTO値が高いことが特徴であるがんの治療戦略としての可能性を秘めている」とYu-Ying He氏は述べた。
本研究「Targeting DTX2/UFD1-mediated FTO degradation to regulate antitumor immunity」は2024年12月に発表され、National Institutes of Health、University of Chicago Medicine Comprehensive Cancer Centre、University of Chicago Friends of Dermatology Endowment Fundの支援を受けている。
その他の著者は、University of ChicagoのYan-Hong Cui氏、Jiangbo Wei氏、Hao Fan氏、Wenlong Li氏、Lijie Zhao氏、Emma Wilkinson氏、Jack Peterson氏、Lishi Xie氏、Zhongyu Zou氏、Seungwon Yang氏、Mark Applebaum氏、Justin Kline氏、Jing Chen氏である。
【2025年2月17日公開】
