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28 Nov 2023
第3相臨床試験において、Belzutifanは、免疫チェックポイント阻害剤および抗血管新生療法による前治療歴のある患者において、エベロリムスと比較して、腎臓がんの中で最も一般的なタイプである進行淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）の進行リスクを有意に減少させた。
Dana-Farber Cancer InstituteのLank Center for Genitourinary Cancerセンター長Toni K. Choueiri医学博士が主導した試験では、進行リスクが25〜26％減少した。
この結果は、2023年10月21日にスペインのマドリッドで開催された欧州腫瘍学会（ESMO）で発表された。
「これは患者にとって真の進歩であり、この患者グループに対するこの薬剤の承認につながる可能性がある」と、Choueiri氏は学会発表で述べた。
HIF-2α阻害剤であるbelzutifanは、現在、腎臓がんの一種であるVon Hippel-Landau（VHL）病関連腎細胞がん患者に対して承認されている。
この薬剤はもともと、VHL遺伝子を不活性化する変異を受け継いでいるため、細胞内にHIF-2αが過剰に存在するVHL病の腎臓がん患者を対象に研究され、承認された。
HIF-2αは、細胞内で過剰に存在すると、細胞増殖、免疫回避、低酸素レベル（低酸素と呼ばれる）、血管形成（血管新生と呼ばれる）など、がんを促進する活性の増加と関連する。Dana-FarberのWilliam G. Kaelin, Jr. 医学博士は、がんやその他の疾患におけるHIF-2αの役割の発見により、2019年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。
「腎臓がんにおける低酸素症と血管新生に関するわれわれの知見は、Dana-Farberでの重要な前臨床研究から生まれた」と Choueiri氏は述べる。 「患者に利益をもたらすために、この知識を広めることは非常に喜ばしい」
VHL 疾患を引き起こす変異は遺伝するが、VHLを不活化する自然変異は ccRCC 腫瘍の90%以上で発生しており、HIF-2α阻害剤がccRCC患者にも利益をもたらす可能性があることが示唆されている。
LITESPARK-005と呼ばれるこの試験では、PD-1やPD-L1阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤（ICI）と抗血管新生療法の両方による治療後に進行した転移性ccRCC患者746名が登録された。
ICIと血管新生阻害薬は、転移性ccRCCに対する一次治療および二次治療の標準的な一部となっているが、ほとんどの患者は最終的に病勢進行を経験し、追加の治療選択が必要となる。
患者はbelzutifanまたはエベロリムスによる治療を受ける群に無作為に割り付けられた。2回目の中間解析では、中央値25.7か月後、belzutifan投与群はエベロリムス群に比べて26％進行が抑制された。
全奏効率もbelzutifan群22%、 エベロリムス3.5%であり、belzutifanでは13名が完全奏効を経験したが、エベロリムスでは1人もいなかった。belzutifan投与群では、副作用による治療中止も少なかった。
「重要なのは、QOLがbelzutifanに有利だったことである」と、Choueiri氏は述べる。
統計学的に有意ではなかったが、belzutifanにより全生存期間の改善がみられた。
このbelzutifan単剤療法の研究は、RCCにおけるHIF-2α阻害の有効性と安全性をより深く知るための広範な戦略の一環である。
この戦略には、未治療および治療歴のある疾患環境において、beluzutifanを単独で、または他の治療法と組み合わせて試験する複数の LITESPARK 試験が含まれる。
Choueiri氏はまた、第2相LITESPARK-003試験の最新結果もESMO総会で発表した。それによると、belzutifanとカボザンチニブの併用療法は持続的な抗腫瘍効果を示し、安全性プロファイルはLancet Oncology誌に掲載された既報の結果と一致した。
（2023年10月22日公開）
