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24 Aug 2023
米国最大級のがん研究・治療機関であるCity of Hopeの科学者らは、TET2遺伝子レベルが低いと急性骨髄性白血病が急速に増殖することを動物モデルで突き止めた。
本研究は、最近Cell Stem Cell 誌に発表された。
City of HopeのBeckman Research InstituteのSimms/Mann Family Foundation Chair in Systems BiologyであるJianjun Chen博士が率いるチームは、TET2欠損が骨髄がんの能力を強化する生化学的変化のカスケードを引き起こしていることを発見した。
これらの変更には次のものが含まれる。
• 悪性幹細胞を血流から骨髄領域へ移動させる。 ニッチと呼ばれるこの家の微小環境は、細胞の生存と分裂と自己複製の能力を保護する。
• 白血病幹細胞に骨髄ニッチに戻るよう信号を送るTSPAN13と呼ばれるタンパク質の発現を増加させる
• TSPAN13メッセンジャーRNAの安定性を高める RNA 塩基シトシンのメチル化型の蓄積をもたらし、TSPAN13 タンパク質の発現増加をもたらす
• TSPAN13/CXCR4軸と呼ばれるシグナル伝達経路を活性化すると、悪性幹細胞の骨髄ニッチへの帰還（ホーミング）と自己複製が増加し、それによって白血病の急速な発症につながる
この発見は、TET2が急性骨髄性白血病の発症に影響を及ぼす複数の方法についての理解を深めることで、同疾患を治療するための新たな治療標的の可能性を指し示すものである。
「この研究は、急性骨髄性白血病発症の根底にある細胞および分子機序に関する新たな洞察を提供する」と、Chen氏は述べた。
「われわれの知見は、TET2遺伝子変異や転写抑制を有する患者における、TET2シグナルの再活性化治療の可能性を強調するものである。同様に興味深いことに、この戦略は TET2 欠損を特徴とする他のがん腫にも適用できる可能性がある」
急性骨髄性白血病は、未熟な白血病幹細胞の急速な分裂と拡散によって特徴づけられる。
患者の半数以上が再発し、5年生存率はわずか30％である。
この疾患を効果的に治療するには、これらの細胞を破壊する方法を理解することが重要である。
TET2の欠損は、染色体異常や遺伝子変異に起因する白血病関連のがんタンパクと連携して白血病の発症を促進し、悪性幹細胞の分裂・拡散能力を亢進させる。
しかしこれまでは、こうしたプロセスの根底にある細胞や分子メカニズムは不明なままであった。
Chen氏らは、Cancer Genome Atlasのデータを分析し、TET2の低発現または変異が、患者の予後不良および全生存率短縮と関連していることを発見した。
健常対照者と比較して、急性骨髄性白血病患者ではTET2の発現が有意に抑制されていた。
このため、研究チームは、この疾患の発症におけるTET2の臨床的関連性を調査した。
（2023年8月18日公開）
