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頭頸部がんは、世界中で年間40万人以上が死亡しているがんであり、その原因は複数ある。性感染症であるヒト・パピローマウイルス（HPV）もその一つであるが、最も一般的で致死的な亜型はHPV陰性の頭頸部がんで、米国では全悪性腫瘍の3％を占め、年間15,000人が死亡している。

「一般的に、頭頸部がんは口腔内や咽頭などの粘膜表面を覆う扁平上皮細胞から発生し、手術、放射線、化学療法など複数の治療選択肢がある」と、UC San Diego HealthのMoores Cancer CenterのGleiberman Head and Neck Cancer Center共同ディレクターであるEzra Cohen医学博士は述べている。

「しかし、これらのがんは複雑で、すべての患者に毎回1つの治療法で効果があるわけではない。そのため、抗体を用いて腫瘍細胞を患者の免疫系から見えるようにする免疫チェックポイント阻害薬が開発された」

1990年代に登場した免疫チェックポイント阻害療法（ICT）は、近年、飛躍的に進歩しているが、頭頸部がんの症例における薬剤耐性は依然として多く、十分に解明されておらず、現在のバイオマーカー検査ではほとんど同定できないとCohen氏は述べている。

現在、米国食品医薬品局（FDA）が承認しているPD-1（タンパク質）免疫チェックポイント阻害療法では、頭頸部扁平上皮がん患者の15％で持続的な効果が得られている。残りの85％の患者には効果がなく、むしろ重度の免疫関連の副作用を生じる可能性がある。

他の頭頸部がんと同様、HPV陰性のサブタイプにも喫煙や飲酒など複数の危険因子があるが、主な原因は遺伝子のコピー数変化であると考えられている。

PNASに掲載された新しい研究で、Cohen氏はMoores Cancer Center、UC San Diego School of Medicineなどの同僚とともに、遺伝子異常がHPV陰性頭頸部がんを促進する仕組みについて理解を深め、HPV陰性頭頸部がんに対する免疫チェックポイント阻害剤の更なる改良・改善への道筋の可能性を明らかにした。

昨年発表された研究では、9番染色体短腕（9p）の遺伝子領域の欠失が、HPV陰性の頭頸部がんの免疫逃避やICT耐性に影響を与えることを初めて発見し、その基礎が築かれた。

しかし、2021年の研究結果は、この遺伝子異常が9p染色体上の複数の遺伝子座での欠失に関与しているのではないかという新たな疑問を提起した。今回の研究は、4つの異なる患者コホートにおいて、各遺伝子座の各バンド、および各バンド内の各遺伝子の解析から得られたマルチオミックス免疫遺伝学的証拠に基づいて、その答えを導き出している。

「我々は、9 p染色体の9p21遺伝子座だけでなく、9p24遺伝子座も免疫チェックポイント療法に対する抵抗性を促進する上で重要であることを見出した。また、驚くべきことに、少なくともHPV陰性頭頸部扁平上皮がんの場合、これらの遺伝子領域の獲得がICTの延命効果と関連していることが分かった」と、本研究の共同筆頭著者で共同責任著者の Scott Lippman医学博士（Distinguished Chugai ProfessorおよびMoores Cancer Center所長）は述べた。

研究者らは、9p-gainの症例、特に9p24.1バンド発現が60％以上の腫瘍を治療した場合、化学療法と比較して生存率中央値が3倍高くなることを発見した（ただし転写閾値以下では低くなる）。10種の固形腫瘍の全エクソーム解析から、これらの9pに関連するICTの知見は、9p24.1遺伝子増加と免疫反応の関連性がある扁平上皮がんと関連性があるかもしれないと示唆した。

これらの9p24.1変異／免疫腫瘍学の知見は、HPV陰性扁平上皮がんにおける遺伝学的に定義されたICT感受性および耐性を明らかにし、これらの患者に対する精密治療の主要なアンメットメディカルニーズに対応するものである。また、ICTの奏効・耐性のメカニズムを明らかにし、より有効な治療法の選択肢を示した。

この発見は、免疫腫瘍学の科学と実践に大きな影響を与える可能性がある。腫瘍形成ドライバーとしての反復性染色体異常の基礎とモデル、免疫表現型の重要な決定因子を明らかにし、新しい標準治療の診断バイオマーカー検査につながる新たなICT耐性メカニズムを特定すると、Lippman氏は述べている。

「この研究は、がん治療薬の中で最も採用されているものの一つに対する反応性の遺伝的基盤を徐々に明らかにしつつある」と、共著者であるUC San Diego School of Medicine特別名誉教授Webster K. Cavenee博士は述べた。「これらの異なる患者グループを特定することができれば、患者にとって臨床的に大きな影響を与えることが期待できる」

共著者：Xin Zhao、Joy J. Bianchi、共同研究者 Teresa Davoli、J. Silvio GutkindおよびLudmil B. Alexandrov（ともにUC San Diego）、William N. William Jr（University of Texas and Hospital BP、ブラジル）、Jim P. Abraham, Daniel Magee and David B. Spetzler（全員Caris Life Sciences, テキサス州に所属している）。

https://ecancer.org/en/news/22407-parsing-the-genetic-drivers-of-head-and-neck-cancers

（2022年11月21日公開）