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e-cancer:膵臓がん 膵臓がん発症に新たな遺伝子関与の疑い

12 Dec 2022

VCU Massey Cancer Centerの新研究では、膵臓がん発症に関与している可能性が高いのは、これまで同定されていない遺伝子の不活性化であることが指摘されている。

最近、Cell Reports誌に掲載された、本研究成果は、この致命的疾患の科学的理解を変え、新たな治療法の確立につながる可能性がある。

この研究成果は、膵臓腫瘍の大部分を占め、世界的にがん関連死亡原因の第4位を占める膵管腺がん(PDAC)の標的治療への示唆を与える。

ほとんどの患者は、すでに手術ができないほど進行した状態で診断され、有効な治療法がないのが現状である。

膵臓がんの形成と増殖には、KRAS遺伝子の変異が非常に大きな役割を果たすことが、広範な研究により明らかにされている。

膵臓腫瘍の約85~90%にKRAS変異が認められる。

「KRASの変異活性化は、膵臓がんの非常に早い段階での高い発生率から、重要な遺伝要因と考えられている」と、この研究の責任著者であるAzeddine Atfi博士は、述べている。博士はCancer Biology research programmeのリーダーであり、Cancer Research at MasseyのMary Anderson Harrison distinguished Professorshipの職に就いている。

しかし、PDAC腫瘍の中には、従来のKRAS変異のオフセットを持つものが相当数(約10~15%)存在し、「野生型KRAS」と特徴づけられている。

このことは、多くの場合、がん発生には別の遺伝的ドライバーが関与していることを示唆している。

本研究では、NF1とは、Neurofibromin-1として知られ、天然の腫瘍抑制機能を持つ遺伝子で、この遺伝子の不活性化が、KRASと共同で、あるいはKRAS遺伝子に変異が生じる前に、ヒト悪性腫瘍の中で最も不活性化した腫瘍抑制遺伝子であるTP53と組んで、がん化促進特性を強化し、膵臓がんの発症に関与することが示唆されている。

Atfi氏と共同研究者らは、KRASに変異のないマウスでNF1を除去すると、膵臓腫瘍の発生初期に直接つながるだけでなく、変異のあるマウスではKRASのがん化促進機能が増強されることを突き止めた。

「NF1の遺伝的不活性化が、KRASを介した膵臓がんの形成と進行を劇的に促進することを発見した」と、VCU School of Medicine生化学・分子生物学科の教授でもあるAtfi氏は述べている。「この研究は、変異型KRASを持つ膵臓腫瘍において、NF1を標的とすることで、治療上有利な脆弱性を作り出すという刺激的な可能性を提起している。

さらに、NF1とp53(腫瘍を抑制する機能で広く知られている別のタンパク質)との間に強い関連性があることも確認された。

その結果、NF1とp53が同時に不活性化されると、KRAS遺伝子の変異の有無にかかわらず、膵臓がんの増殖に直接相関することがわかった。

「NF1とp53の複合的な不活性化は、PDACにおける新たな起因事象であるという考え方は、膵臓がんの新規標的治療法を特定するための前例のないプラットフォームとなる」と、Atfi氏は述べている。

https://ecancer.org/en/news/22439-new-genetic-culprit-suspected-in-the-onset-of-pancreatic-cancer

(2022年12月1日公開)

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