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31 Oct 2022
CAR T細胞療法に伴う神経毒性は、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）として知られ、治療を受けた患者の約50％が罹患すると言われている。
症状としては、錯乱、せん妄、失語症、運動能力の低下、傾眠などがある。
重症の場合、痙攣や昏睡など生命を脅かす事象が発生する場合もある。
「ICANSの治療は現在、支持療法とステロイドに限られており、これらは非特異的で、それなりの副作用がある」とNowicki氏は述べている。「したがって、ICANSの発症の予測能力を持つことは、臨床医にとって非常に有用なツールとなるだろう」
著者らは、これまでにCAR T細胞療法を受けた患者の血液中のリン酸濃度が、細胞注入後の数日間で著しく低下することを確認していた。
注目すべきは、この影響の発現時期が、ICANSの発症時期と重なることである。
低リン酸血症とICANSの神経症状は似ていると、Nowicki氏は説明する。
そこで、CD19抗原を発現するリンパ腫細胞とCD19標的CAR T細胞を共培養し、リン酸濃度が低くなるメカニズムと考えられるものを調べた。
低リン酸血症とICANS発症の関係を探るため、研究グループは、UCLAでCD19標的CAR T細胞療法を受けたB細胞悪性腫瘍患者77名の臨床コホートについてレトロスペクティブ解析を実施した。
著者らは、試験管内でのリンパ腫細胞の死滅は、培養液中のリン酸塩濃度の低下と関連していることを発見した。
さらに、リンパ腫細胞と共培養したCAR T細胞は、単独で培養した場合よりも有意に多くのリン酸を消費した。
CAR T細胞のリン酸消費量の増加は、CD19抗原認識後の活性化（サイトカイン放出の増加で示される）およびリン酸依存性の代謝活性の上昇と相関していた。
これらの知見は、CAR T細胞を介した細胞死が、患者の低リン酸血症を引き起こす可能性のある代謝要求の亢進をもたらすことを示している。
臨床コホートでは、30％の患者がICANSを発症し、約60％が低リン酸血症（血清リン酸濃度が2mg/dL以下と定義）だった。
カリウムとマグネシウムの血清レベルもそれぞれ52％と72％と低下していたが、リン酸の低下のみがICANSと有意に関連しており、ICANSを発症した患者のほとんど（91％）に低リン酸血症がみられた。
また、リン酸塩濃度が最も低くなったのは、CAR T細胞注入後5日目であり、これはICANS発症までの時間の中央値と一致していた。
「低リン酸血症を経験してもICANSを発症しない患者もいたが、ICANSを発症した患者は一貫して低リン酸血症の程度がより重度であることがわかった」と、Nowicki氏は述べている。「さらに、リン酸値が低い患者の中で、低リン酸血症の重症度は、発症したICANSの重症度と相関していた」
また，低リン酸血症の患者とそうでない患者で，ICANSの重症度に有意な差は認められなかった．
しかし、リン酸値が低い患者は、リン酸値が正常範囲内にある患者に比べ、ICANSの持続時間が有意に長かった。
「今後、サンプルサイズを大きくするか、他の研究のメタアナリシスを行えば、より敏感に重症度の変化を検出できるようになる可能性がある」と、Nowicki氏は付け加えた。
これらの知見は、がんに対するCAR T細胞療法を受ける患者におけるICANSの発症をモニタリングする上で、重要な意味を持つ可能性がある。
「臨床医は、CAR T細胞製剤を投与されている患者で定期検査を受けている血清リン酸値の測定値を利用して、ICANS発症リスクが高い時期を予測できる可能性がある」と、Nowicki氏は述べている。
著者らによれば、低リン酸血症が実際にICANSを引き起こすかどうかを前向きに検討できないことが、この研究の重要な限界である。
「これは、将来取り組むべき重要な問題だと思う」と、Nowicki氏は述べている。「われわれのグループは、この潜在的な関連性を積極的に研究し続けている。もし確認されれば、細胞治療を受けている患者におけるICANSの管理方法に大きな影響を与えるだろう。
この研究は、American Association for Cancer Researchの機関誌であるCancer Immunology Research誌に掲載された。
（2022年10月20日公開）
