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22 Apr 2021
AACR 2021年次総会でオンライン発表された、細胞株、遺伝子マウスモデル、およびヒト膵臓腫瘍組織を使用した前臨床実験で、転写因子CREB1（cyclic AMP-responsive element binding protein 1）が膵臓がん治療の潜在的治療標的として特定された。
この研究は、AACRの公式ジャーナルであるCancer Discovery誌にも同時に掲載されている。
「膵臓がんは、しばしば疾患転移後に診断されるため、治療の選択肢が限られ、その後の死亡率が高くなる」 と、University of Texas MD Anderson Cancer Center.の外科腫瘍学科の助教授であるMichael Kim医学博士は述べた。
「この致命的ながんの新しい治療標的の特定は、腫瘍学の分野における緊急で満たされないニーズを表している」
Kim氏によると、腫瘍遺伝子KRASは膵臓腫瘍の約95％で変異しており、これらの変異は患者の約70％で腫瘍抑制因子p53の遺伝子変化と同時発生する。
「われわれの研究の目標は、膵臓がんのこれら2つの遺伝子ドライバー間の関連性を見つけて、それらがどのように連携して腫瘍の成長と転移を促進するかをより理解することだった」
2つのがんドライバー遺伝子間の関係を特定するために、Kim氏らは、とくに膵臓腫瘍細胞で発癌性KRASと変異型p53の両方を発現し、腫瘍微小環境内の免疫細胞と線維芽細胞を乱さないようにする遺伝子改変マウスモデルを開発した。
このモデルを、ヒト患者に由来する膵臓腫瘍とともに使用して、研究者らは、発癌性KRASのエフェクターがCREB1を活性化し、CREB1が変異型p53と相互作用して、転写因子FOXA1（forkhead box A1）を亢進し、それによって膵臓がんの転移を促進する転移促進性転写シグナルを活性化することを発見した。
次に、Kim氏らは、CREB1の阻害がFOXA1の発現とその後の膵臓がんの転移に影響を与えるかどうかを評価した。 彼らは、膵臓がん細胞を強力で選択的なCREB1阻害剤で処理し、FOXA1とその下流のエフェクターであるβ-カテニンの両方の発現が用量依存的に減少することを発見した。
さらに、膵臓がん細胞を注射したマウスにおける転移アッセイは、CREB1阻害剤で治療したマウスが、薬物ビヒクルで治療したマウスと比較して、肺転移が有意に減少したことを明らかにした。
「われわれの研究を通じて、2つのがんドライバー経路がどのように協力して、膵臓がんの発生と転移に重要な無数の下流標的を増幅するかを示した」とKim氏は述べている。
「さらに、患者の転帰を改善するために治療に利用可能性のある、これらのドライバー経路間の目標設定可能な協調ノードを特定した」 と、Kim氏は述べている。
KRASとp53の変異は、膵臓がんに加えて、他の多くの種類のがんによく見られる。
「われわれの研究により、治療標的としてのCREB1への関心が高まり、その後、複数の種類のがんの治療に利用可能性のある追加のCREB1阻害剤が開発されることを願っている」と、 Kim氏は述べている。
この研究の限界は、その前臨床の性質である。
「われわれの研究結果を膵臓がん患者に利用するために、患者におけるCREB1阻害剤の安全性を評価するためにさらなる研究が必要である」と、Kim氏は述べている。
（2021年4月12日公開）
