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e-cancer:血液がんにおける突然変異の役割が明らかに

28 Feb 2020

DNAによる細胞の残りの部分へのメッセージの送信を妨害する遺伝子変異は、多くの血液がんに関連している。

しかし今、Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) の生物学者らとMemorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)の腫瘍専門医による共同研究により、突然変異が、ほとんどの白血病につながる一連の生物学的事象をどのように引き起こすかがわかった。

致命的な一連の事象はRNAスプライシングから始まります。これは、DNAからのメッセージをタンパク質を細胞内で作るための指示に変換するプロセスである。

RNAスプライシングのエラーにより、タンパク質を形成できず、仕事ができなくなる。

CSHL-MSKCCチームは、血液ガンでは、ナンセンス変異依存mRNA分解機構(NMD)と呼ばれるスプライシングに関連するプロセスが過剰に活発であることを発見した。

スプライシングがDNAメッセージを変換後、NMDプロセスは通常「品質管理」として機能し、壊れたタンパク質が作られる前に間違いを含むメッセージを破壊する。

CSHLのKrainer研究所は、SRSF2と呼ばれる遺伝子が変異すると、NMDは、以前はNMDのターゲットではなかった可能性のあるメッセージを含む、さらに多くのメッセージを破壊することを見出した。

健康な血液細胞の産生にとって重要なメッセージは、これらの新しいターゲットの1つである。
過度に活発なNMDの結果として、血液細胞の健康状態が悪くなり、病気や未熟な細胞が増え、これが血液がんの特徴である。

「RNAスプライシング因子の突然変異は、慢性および急性骨髄性白血病、さらには慢性リンパ球性白血病の両方で、事実上すべての形態の白血病で見られる」とMSKCCの医学博士Omar Abdel-Wahab氏は述べている。

「私は血液腫瘍学者です。ですから、血液がんについて多くのことを考えており、このことはすぐに注意を引きました」

科学者らは、他のがんがNMDを操作して固形腫瘍を保護するのを見てきた。

しかし、Genes and Development誌で発表されたCSHL-MSKCCの発見は、NMDが血液がんの状態の一因となる最初のエビデンスとなる。

突然変異したSRSF2遺伝子がNMDに影響を与えないようにするため、研究者らはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)療法と呼ばれる技術を試した。

過去の研究でCSHL教授のエイドリアン・クレイナー氏が示したように、ASO療法は欠陥のあるRNAスプライシングに起因する他の疾患を治療するのに効果的である。

次のステップは、動物の多くのASOをテストし、クリニックの準備が整うまでチームのアプローチを完成させることである。

「この共同研究の前は、スプライシングファクターやNMDのこのプロセスについてほとんど知りませんでした。逆に、Adrianの研究室では、血液がんに関する疾患特有の経験があまりなかったため相乗的な経験でした」とAbdel-Wahab氏は付け加えた。

「この共同作業前は、スプライシングについてほとんど知りませんでした。力を合わせることで、学んだことを実際に解決することができました」

https://ecancer.org/en/news/17269-mutation-s-role-in-blood-cancers-revealed-by-ideal-team-up
(2020年2月3日公開)

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