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ecancer:脳:致命的な脳腫瘍治療の青写真が明らかに

28 Feb 2019

University of the Michigan(Ann Arbor)の研究者らは、マウスとヒトにおける脳腫瘍の研究で、神経膠腫患者の中には他の患者よりも著しく長命の患者がいる理由を調査し、新しい治療法を探求した。

 

結果は、ある患者の腫瘍細胞は他のものより非攻撃的で、DNA修復においてはるかに優れているが、放射線で死滅させることは困難であることを示唆した。

 

その後、研究者らは、放射線治療とDNA修復を遮断するよう設計された抗がん剤を組み合わせることが効果的な治療戦略である可能性を示した。

 

研究はNational Institutes of Healthによる資金援助を受けた。

 

研究者らは、細胞がエネルギーを産生するのを助けることで知られているタンパク質をコード化する、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)と呼ばれる遺伝子における突然変異疾患を引き起こす低悪性度神経膠腫に注目した。

 

この突然変異は、脳腫瘍の一般的かつ致命的な形態である、原発性低悪性度神経膠腫症例の約50パーセントにみられる。

 

腫瘍がIDH1に変異を有する神経膠腫患者は、通常、腫瘍が正常な遺伝子を有する神経膠腫患者より若くて長生きする。

 

これらの腫瘍はまた、しばしばTP53(腫瘍抑制遺伝子)およびATRX(DNAタンパク質複合体リモデリング遺伝子)と呼ばれる遺伝子に変異を有する。

 

「毎年何千人もの人々が脳腫瘍と診断され、長期生存の見込みはほとんどない」とMichigan Medicineの脳神経外科教授で、Science Translational Medicine誌掲載論文の上席著者であるMaria G. Castro博士は述べている。

 

「われわれのチームの使命は、これらの患者の命を救う治療法をみつけることである。 この研究結果は、多くの患者の命を救えないにしても、延命するための青写真になる可能性がある。

 

研究者らは、TP53およびATRXの変異とともにIDH1に疾患を引き起こす突然変異を有する脳腫瘍細胞を増殖させるために、マウスを遺伝子操作することによって患者の腫瘍を再現した。

 

患者と同様に、これらのマウスは、腫瘍が正常なIDH1を有するようにプログラムされたコントロールマウスよりも長く生存したが、それでもなおTP53およびATRXにおける変異を抱えていた。

 

研究チームは腫瘍を調査し、IDH1突然変異が神経膠腫細胞をそれほど攻撃的でなくしたことを発見した。

 

細胞は対照よりもゆっくりした速度で分裂し、マウス脳に移植したときに腫瘍増殖を引き起こす可能性ははるかに低かった。

 

彼らはまた、TP53とATRXに変異が存在すると、IDH1変異が腫瘍を電離放射線に対して耐性にすることを発見した。これはDNAを損傷することによって細胞を殺すことが多い治療法である。

 

たとえば、放射線被曝により対照腫瘍を移植したマウスの寿命が延びたが、IDH1変異細胞を移植したマウスには影響がなかった。

 

さらなる実験により、この抵抗について可能な説明ができた。

 

これらの結果は、原因となる突然変異がIDH1活性を変化させ、それが次に損傷したDNAを修復することが知られているタンパク質の産生増加のために、がん細胞の遺伝子を修飾する一連の化学反応を引き起こしたことを示唆した。

 

「われわれの結果は、IDH1突然変異によって引き起こされる代謝の変化が脳腫瘍細胞を再プログラムすることを示している」とCastro氏は述べた。

 

これらの結果から、研究者らは新しい併用療法を考案しテストした。

 

研究者らは、被爆させると同時に、DNA修復を阻止するように設計された抗がん剤も注射することで、変異したIDH1腫瘍を持つマウスの寿命を延ばす可能性があることを発見した。

 

対照的に、これらのマウスを放射線または薬のうちの1つだけで治療しても効果はなかった。

 

マウスでみられた所見のいくつかは、ペトリ皿で成長したヒト神経膠腫でもみられた。

 

「これらの所見は、低悪性度腫瘍を有する若い神経膠腫患者の多くに、「治癒」または延命によって影響を与える可能性がある」と、NIH’s National Institute of Neurological Disorders and StrokeのプログラムディレクターJane Fountain氏は述べた。

 

「Castro氏のチームが開発した前臨床モデルは、がん研究者にとって非常に価値のあるものになる。それは人間の病気をとても正確に映し出している」

 

https://ecancer.org/news/15490-study-unveils-a-blueprint-for-treating-a-deadly-brain-tumour.php

 

(2019年2月20日公開)

 

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